La EC presenta un curso clínico con periodos sintomáticos y periodos de remisión en un significativo porcentaje de pacientes. Además, buena parte de los pacientes que reciben tratamiento clásico (corticoides, mesalazina) presentará complicaciones durante la evolución  de la enfermedad (estenosis, fístulas) y a medio plazo precisará el uso de IMM por situación de corticodependencia o corticorresistencia. A pesar del creciente uso de IMM, un elevado porcentaje de enfermos acaba siendo sometido a una o varias intervenciones quirúrgicas. Sólo los fármacos biológicos han demostrado disminuir la incidencia de hospitalizaciones y de intervenciones quirúrgicas.
La curación mucosa que logran algunos fármacos como los IMM y biológicos podrían lograr modificar la historia natural de la EC; sin embargo, estos medicamentos se han utilizado fundamentalmente en pacientes graves/refractarios. Tal vez su uso precoz pudiera lograr cambiar el curso de la EC.

Administración precoz de inmunomoduladores y biológicos (top-down) vs. manejo clásico (step-up)

Recientemente se ha publicado por D’Haens et al, un estudio comparativo entre estas dos estrategias terapéuticas (infliximab 3 dosis + IMM frente a terapia convencional) en pacientes con EC activa de menos de 4 años de evolución que no hubieran recibido terapia previa con IMM, corticoides ni biológicos. Los porcentajes de remisión que lograba la estrategia top-down fueron significativamente superiores durante el primer año, pero esta ventaja se pierde en el segundo año de seguimiento. El requerimiento de esteroides fue mucho mayor en el grupo en tratamiento convencional.
Los autores describen una mayor curación mucosa a los 2 años con la estrategia top-down, aunque el control endoscópico se realizó únicamente en un subgrupo de pacientes y al final del tratamiento, sin disponer de endoscopia basal; no encontraron correlación entre curación mucosa y remisión clínica. Este interesante estudio presenta serios inconvenientes en su diseño: no es ciego, los resultados no se analizan por intención de tratar sino por protocolo, la dosis de corticoides es fija para todos los pacientes independientemente del peso y relativamente baja para lo empleado en nuestro medio, se duplica la dosis de corticoides en los casos de corticorresistencia en vez de realizar el manejo habitual y se administra infliximab a demanda (practica no habitual en la actualidad). Pero tal vez lo más relevante es el hecho de que a largo plazo ambas opciones terapéuticas alcanzan similares tasas de remisión, y que con la estrategia step-up cerca de una cuarta parte de pacientes logran una remisión prolongada (2 años) sin haber sido expuestos a IMM ni biológicos. El sobre tratamiento de pacientes que serían expuestos a inmunosupresores (y a sus efectos secundarios) sin precisarlo sería el mayor inconveniente de la estrategia top-down.
Tal vez una estrategia intermedia en la que en la EC moderada-grave introduzcamos precozmente los IMM y en caso de no respuesta a éstos los biológicos (definida por algunos como step-up acelerado o middle-up) pudiera ser una opción adecuada. Los estudios actualmente en marcha (como el estudio AZTEC: azatioprina precoz versus placebo en EC de reciente diagnóstico) podrán ayudarnos a resolver estas dudas.

¿Por qué el uso precoz de inmunomoduladores / biológicos podría modificar la historia natural de la enfermedad de Crohn?

Se ha sugerido que los IMM/biológicos presentarían mayor eficacia en EC precoz que su administración en pacientes con EC de larga evolución con “daños morfológicos irreversibles” (patrón estenosante y/o perforante) y “alteraciones irreversibles en la regulación del sistema inmune”.
Estudios clínicos realizados en población infantil han demostrado que el uso precoz de IMM/biologicos logra disminuir la exposición a esteroides y las hospitalizaciones, y sugieren que los IMM deberían formar parte del tratamiento inicial al menos en niños con EC moderada-grave. La respuesta inmune puede ser diferente en EC precoz y en la evolucionada (respuesta Th1 que se pierde con la evolución de la enfermedad). La eficacia terapéutica de IMM /biológicos sería óptima en EC precoz en la que estos fármacos actuarían bloqueando las vías de la respuesta inmune inicial Th1 antes de producirse otros cambios en la regulación del sistema inmune en el curso de la enfermedad.

Factores predictivos de enfermedad de Crohn agresiva

Un aspecto clave es la determinación de los pacientes en riesgo de desarrollar una EC complicada o refractaria a la terapia clásica en quienes la administración en fase precoz de IMM y/o biológicos podría modificar el curso de su EC. Se han descrito diversos factores pronósticos de enfermedad más agresiva tanto clínicos, como serológicos y endoscópicos:

1. Edad joven al diagnóstico
2. Enfermedad perianal
3. Necesidad temprana de esteroides sistémicos
4. Afectación aislada de intestino delgado (L1) o del tracto digestivo alto (L4)
5. Tabaquismo
6. Lesiones endoscópicas postquirúrgicas
7. Presencia de anticuerpos frente a antígenos microbianos (ASCA y otros)

En la actualidad se están investigando marcadores genéticos que nos ayuden a predecir el comportamiento de la EC. El proyecto europeo IBDchip permitirá el análisis de más de 200 mutaciones relevantes en la EII con el fin de intentar predecir el curso clínico y la respuesta a diversos tratamientos.
Finalmente, debemos recordar que la enfermedad inflamatoria intestinal es un síndrome que engloba diversos genotipos y fenotipos desde enfermedades leves con afectación limitada hasta otras muy extensas y complicadas. El tratamiento intensivo precoz en la EC puede resultar adecuado en el subgrupo de pacientes con enfermedad más agresiva. Una adecuada clasificación de los pacientes atendiendo a parámetros clínicos, serológicos y genéticos nos proporcionaría la información precisa para concentrar la terapia intensiva precoz en los pacientes en riesgo de desarrollar una EC de curso agresivo.

Autor del artículo:

Fernando Bermejo San José

Servicio de Digestivo. Hospital Universitario de Fuenlabrada. Madrid

Publicado en la revista de la  Asociación Castellana de Aparato Digestivo (ACAD)

Redactor Jefe Revista ACAD: El objetivo de nuestra revista es la comunicación entre profesionales (especialistas en Digestivo principalmente aunque no sólo a éstos), y como tal tiene que ser entendido el artículo. La información que contiene el artículo, debe ser interpretada, principalmente por un médico, aunque bien puede dar ideas y ayudar a otros colectivos como el vuestro. La intención por lo tanto, no es dar pautas absolutas sobre diagnóstico o tratamiento, sino compartir información entre profesionales, y que cada uno pueda tener acceso al mayor número de datos, con el fin último de ayudar y ofertar el mejor diagnóstico y tratamiento a nuestros pacientes.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
1.- Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Review article: altering the natural history of Crohn’s disease – evidence for and against current therapies. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25, 3–12.
2.- D’Haens G, Baert F, van Assche G, Caenepeel P, Vergauwe P, Tuynman H et al. Early combined immunosuppression or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn's disease: an open randomised trial. Lancet 2008; 371: 660–7.
3.- Markowitz J, Grancher K, Kohn N, Lesser M, Daum F. A multicenter trial of 6-mercaptopurine and prednisone in children with newly diagnosed Crohn’s disease. Gastroenterology 2000; 119: 895-902.
4.- Oldenburg B, Hommes D. Biological therapies in inflammatory bowel disease: top-down or bottom-up? Curr Opin Gastroenterol 2007; 23:395–9.
5.- Beaugerie L, Seksik P, Nion-Larmurier I, Gendre JP, Cosnes J. Predictors of Crohn’s disease. Gastroenterology 2006; 130: 650–6

ACCU Málaga quiere agradecer tanto al autor del artículo el Doctor Fernando Bermejo San José su amabilidad hacia nosotros y a la redacción de la revista ACAD el interés que han demostrado en ayudarnos y aconsejarnos sobre la publicación de este artículo.

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