Utilizando un enfoque novedoso que combina, una herramienta estadística, que identifica los genes que interactúan con las mismas secuencias biológicas, con técnicas de búsqueda de genes altamente automatizadas, que exploran el genoma humano completo. Gracias a esta técnica un equipo internacional de investigadores ha descubierto nuevos genes implicados en la enfermedad de Crohn.

Un gen es  el conjunto de una secuencia determinada de nucleótidos de uno de los lados de la escalera del cromosoma referenciado. La secuencia puede llegar a formar proteínas, o serán inhibidas, dependiendo del programa asignado para la célula que aporte los cromosomas.

Los investigadores, liderados por científicos del Hospital Infantil de Filadelfia, dicen que con su enfoque se amplía el descubrimiento de genes  implicados, y permitirá averiguar los posibles objetivos en los tratamientos de la enfermedad.

En un trastorno complejo, como la enfermedad de Crohn, muchos genes diferentes interactúan para causar la enfermedad.

La investigación en los últimos años ha identificado muchos de los genes con los mayores efectos, pero muchos otros genes con funciones importantes pueden producir señales más débiles o ambiguas en el estudios a gran escala, e incluso pasarse por alto.

"Nuestro enfoque está basado en agregar múltiples fuentes de información para detectar los efectos moderados de genes asociados entre sí ", dijo el jefe del estudio, el doctor Hakon Hakonarson⁽¹⁾, director del Centro de Genómica Aplicada del Hospital infantil de Filadelfia.

El estudio aparecerá publicado en el “American Journal of Human” en su edición impresa el 13 de marzo de 2009.

En la actualidad, el grueso de la búsqueda de genes del genoma es llevada a cabo por la Genome Wide Association (GWA), que utiliza equipos automatizados de análisis a través del barrido completo de rango de los 23 cromosomas humanos y detecta los genes más importantes y las variantes asociadas a una determinada enfermedad.Sin embargo, los distintos estudios de la GWA a menudo no tienen el poder estadístico para detectar sutiles pero importantes variantes que intervienen en la enfermedad en desarrollo.

Para ejercer su función, los genes en el genoma se transcriben primero a secuencias o moléculas de RNA, una macromolécula formada por grupos de nucleótidos, presente en toda la materia viva y responsable del almacenamiento y de la transferencia del código genético. Un mismo gen se puede transcribir en diversas variantes de RNA ligeramente diferentes.
En las células, los genes existen en muchas variantes diferentes, las cuales también se encuentran a menudo en cantidades o abundancias variables. Por ejemplo, en una célula puede haber 10.000 copias de una variante concreta y de otra variante es posible que haya una sola copia. Así pues, en las células pueden coincidir muchas variantes de RNA procedentes de un mismo gen.

Cuando se produce un cambio en una sola base de ADN, se denominan polimorfismos de nucleótido único (SNP)⁽²⁾. Estas pequeñas variaciones  sí es posible detectarlas ahora mediante el uso de un algoritmo desarrollado por Kai Wang, Ph.D., en el Centro de Genómica Aplicada, donde el doctor Hakonarson ha creado su equipo de estudio con la intención de examinar  y buscar la interacción, a lo largo de los genes relacionados, con la enfermedad  o que posean la misma base biológica.

"Entre los cientos de secuencias biológicas conocidas, entre las que surgieron de este análisis se incluyen los genes más importantes, ya que se sabe que pertenecen a la biología de la enfermedad de Crohn".

Esa secuencia es la  12 (IL12), que regula los receptores celulares implicados en el desarrollo de la enfermedad de Crohn. La interleucina-12 (IL-12) es una citocina proinflamatoria producida en los macrófagos, monocitos y otras células presentadoras de antígenos. Activa las células T colaboradoras de tipo 1 (Th1) y estimula la producción y citotoxicidad de las células T citotóxicas y de las células NK. También estimula la producción de interferón γ (gamma). Promueve la activación de la inmunidad celular mediante la activación de los linfocitos T colaboradores tipo 1. Tiene un efecto sinérgicos con el factor de necrosis tumoral-α en la inducción de cantidades de interferón-γ.

Añade el doctor Hakonarson,  que la secuencia IL12 podría ser más correctamente denominada secuencia IL12/IL23, dado que la señal del receptor de IL12 converge con la señal en otro receptor, el IL23.

Anteriores trabajos de otros investigadores han demostrado que anticuerpos monoclonales que bloquean el receptor de IL12 o IL23 muestran algunos éxitos clínicos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

"Al comprender mejor los genes que actúan en las secuencias de la enfermedad de Crohn, estamos descubriendo más objetivos potenciales para la eficacia de los medicamentos en el tratamiento", dijo Robert Baldassano gastroenterólogo pediátrico y co-autor de este estudio en el Centro  Pediatrico de Enfermedades Inflamatorias Intestinales del Hospital Infantil de Filadelfia.

El desarrollo de terapias basadas en secuencias de genes podría permitir a los médicos adaptar los tratamientos al perfil genético del paciente.

El equipo de estudio realizó un análisis inicial en el ADN a partir de 1758 pacientes con enfermedad de Crohn y 1480 sujetos de control, todos con ascendencia europea. Se repitió el estudio en tres grupos, con ascendencia Africana, Americana y Europea, y fueron capaces de reproducir los resultados. Este estudio ha sido  el primero en utilizar las secuencias analizadas por la GWA, sin decidir de antemano el concentrarse en una determinada secuencia.

Para niños y adultos con enfermedad de Crohn, que sufren los efectos adversos de la inflamación crónica gastrointestinal, los nuevos datos genéticos puede abrir las puertas a tratamientos más eficaces. "El bloqueo de los receptores celulares en algunos puntos de una secuencia biológica puede conllevar tratamientos clínicos mejores, pero con efectos adversos para el sistema inmune, "dijo el doctor Baldassano. “Si podemos bloquear otras moléculas más lejanas en la secuencia, será posible lograr un mejor tratamiento que pueden ser más específico para cada paciente, con menos efectos secundarios. "

Los fondos para este estudio provienen del Centro Nacional para Recursos de la Investigación de los Institutos Nacionales de Salud de la fundación del Centro Médico de la primera infancia y una concesión de desarrollo del Instituto del hospital infantil de Filadelfia.

Además de los investigadores del Hospital Infantil,los co-autores del estudio procedían de numerosos hospitales y universidades de los Estados Unidos, Italia, Escocia y Canadá.
El Hospital Infantil de Filadelfia, fue fundado en 1855 como el primer Hospital pediátrico de Estados Unidos. A través de su permanente compromiso con la excepcional atención de los pacientes, la formación de nuevas generaciones de la asistencia sanitaria pediátrica profesional y las principales iniciativas de investigación de vanguardia, El Hospital Infantil ha fomentado numerosos descubrimientos que han beneficiado a los niños  en todo el mundo. Su programa de investigación en pediatría se encuentra entre las más grandes del país, el segundo lugar en ranking de los Institutos Nacionales de Salud en cuanto a financiación. Además, su singular atención centrada en la familia y programas de servicio público han traido a las 430 camas del hospital su reconocimiento como un líder en la defensa de los niños y adolescentes.

Referencias:
The Children's Hospital of Philadelphia

(1) Doctor Hakon Hakonarson. Director del Centro de Genómica Aplicada

El doctor Hakonarson tiene una amplia trayectoria en materia de genética humana y posee una amplia reputación internacional, entre sus colegas de profesión. Como tal, ha ejercido en varios puestos de alto nivel, como Jefe de Investigación Inflamatoria y Fármaco genética, y  Vicepresidente de Ciencias Clínicas de la Industria Biofarmacéutica.

El doctor  Hakonarson también ha sido el investigador principal o co-investigador principal en varios NIH (Institutos Nacionales de Salud) patrocinando subvenciones, y ha publicado numerosos artículos de alto impacto internacional en algunas de las más prestigiosas revistas científicas, incluyendo  Nature, Nature Genetics, the Journal of the American Medical Association, the Journal of Clinical Investigation and the Proceedings of the National Academic Sciences.

Con más de diez años de experiencia pionera en la investigación genómica y del genoma, en cuanto al trazado de mapas genéticos, el Dr. Hakonarson tiene un profundo conocimiento de las complejidades de los grandes proyectos de genómica, que ha realizado contando con la infraestructura y los procesos de trabajo necesarios  para desentrañar la compleja función de ejercer como Director del Centro de Genómica Aplicada.

(2) SNP

Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP (Single Nucleotide Polymorphism, pronunciado esnip) es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina (A), timina (T), citosina (C) o guanina (G)) de una secuencia del genoma. Sin embargo, algunos autores consideran que cambios de unos pocos nucleotidos, como también pequeñas inserciones y deleciones pueden ser consideradas como SNP, donde el término Polimorfismo de nucleótido simple es más adecuado.Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la población para ser considerada como un SNP.

Los SNP forman hasta el 90% de todas las variaciones genómicas humanas, y aparecen cada 100 a 300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano. Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitución de una citosina (C) por una timina (T). Estas variaciones en la secuencia del ADN pueden afectar a la respuesta de los individuos a enfermedades, bacterias, virus, productos químicos, fármacos, etc.

Los SNP que se localizen dentro de una secuencia codificante pueden modificar o no la cadena de aminoacidos que producen, se llama SNP sinonimo (o mutación silenciosa)a los primeros y SNP no-sinonimo a los segundos. Los SNP que se encuentren en regiones no codificantes pueden tener consecuencias en el proceso de traducción, sobre todo en procesos como el splicing, la unión de factores de transcripción o modificando la secuencia de RNA no codificante.

Los SNP son de gran utilidad para la investigación médica en el desarrollo de fármacos. Debido a que los SNP no cambian mucho de una generación a otra, es sencillo seguir su evolución en estudios de poblaciones. También se utilizan en algunos tipos de pruebas genéticas.

Los SNP se consideran una forma de mutación puntual que ha sido lo suficientemente exitosa evolutivamente para fijarse en una parte significativa de la población de una especie.

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